Maria Butjosa: «El deep learning puede ayudar a identificar la respuesta a fármacos y optimizar el tratamiento de los pacientes con cáncer metastásico»

El tratamiento del cáncer metastásico es actualmente escaso y existen pocos estándares de atención en esta fase avanzada de la enfermedad. Partiendo de esta evidencia, y con el objetivo de analizar este problema desde el enfoque de la bioinformática, Maria Butjosa puso en marcha el proyecto “In-silico Discovery of drug response differences between primary and metastatic cell lines”, que ha sido galardonado con la ayuda económica De la Idea al Proyecto 2023 del eHealth Center de la UOC. 

Graduada en Bioquímica por la UAB, cursó el máster universitario de Bioinformática y Bioestadística de los Estudios de Informática, Multimedia y Telecomunicación de la UOC, realizando las prácticas y el trabajo de fin de máster en el Grupo de Biología Computacional del Cáncer en el VHIO bajo la supervisión del Dr. José A. Seoane. Una trayectoria que le ha permitido conocer de primera mano las “asignaturas pendientes”  a las que se enfrentan los profesionales al tratar a los pacientes con cáncer metastásico. En esta entrevista comparte su experiencia en este ámbito, comenta las peculiaridades de su proyecto y hace balance de su paso por la UOC.

¿Cómo surgió la idea de poner en marcha este proyecto, galardonado con el eHealth Project De la Idea al Proyecto 2023 de la UOC?

El proyecto lo estoy realizando en el Instituto de Oncología del Hospital Vall d’Hebron (VHIO), un centro de investigación en el que hay mucha comunicación entre investigadores y oncólogos. Uno de los problemas que estos profesionales han reiterado a nuestro equipo es la falta de una guía para el tratamiento de cánceres metastásicos, por lo que decidimos que un proyecto en este tema podía tener importantes implicaciones en el día a día de los pacientes.

Para “no iniciados”: ¿qué significa exactamente in silico?

In silico quiere decir que la investigación para el proyecto se realizará con análisis informáticos de bases de datos, sin tratar con pacientes ni hacer experimentos en el laboratorio, por el momento.

De forma resumida, ¿en qué consiste el proyecto?

Consiste en el desarrollo y uso de una metodología para la identificación de fármacos que funcionen mejor en cánceres metastásicos. Para eso, se están utilizando bases de datos públicas donde se agrupan los resultados de experimentos en los que se han realizado miles de combinaciones entre células provenientes de diferentes cánceres y potenciales fármacos. El resultado de estos experimentos cuantifica qué porcentaje de células ha muerto o dejado de crecer después de tratar con cada fármaco. Analizando el resultado de estos experimentos esperamos encontrar qué principios activos son más efectivos en células provenientes de metástasis.

Metodología innovadora

El trabajo consta de dos objetivos principales: ¿podrías explicar brevemente cada uno?  

El primer objetivo es la creación y validación de una metodología que permita identificar qué fármacos han causado un efecto mayor en las células de cánceres metastásicos y cuáles en células de cánceres primarios. Queremos, además, ver si al agrupar fármacos que tienen un efecto parecido hay también una diferencia entre cánceres primarios y metastásicos.

Puesto que queremos realizar el análisis a escala de tipos y subtipos de diferentes cánceres (por ejemplo, en cáncer de mama), se requiere un número suficiente de combinaciones fármaco-célula de estos cánceres para realizar el análisis y tener resultados estadísticamente significativos.

Para conseguir esto no es suficiente usar la información de las bases de datos públicas, sino que necesitaremos predecir la respuesta a fármacos de diferentes células de los subtipos de cáncer, pero puesto que estas combinaciones no se han realizado experimentalmente, se predecirán utilizando algoritmos de deep learning.

La metodología que has empleado es novedosa. ¿En qué consiste y cuál es el elemento diferencial respecto a otras metodologías?

Por una parte, la novedad de la metodología se encuentra en la comparación directa de la respuesta a fármacos de dos grupos de cánceres (primario y metastásico), mientras que en la literatura, este análisis se suele estudiar a partir de signatures de genes. Por otra parte, destaca la agrupación de los fármacos según su mecanismo de acción, además de tratarlos de forma individual.

¿Hay actualmente algún proyecto o línea de investigación similar en este sentido? 

El uso de la respuesta a fármacos para identificar candidatos a tratamientos está extendido en la literatura, entre otras cosas, por la accesibilidad a excelentes bases de datos públicas con estos datos. Este proyecto presenta una iniciativa novedosa dado que utiliza la respuesta a fármacos para hacer frente al problema del tratamiento de cánceres metastásicos.

¿Qué aporta el enfoque propuesto en este trabajo respecto a la estrategia de tratamiento actual, sobre todo del cáncer metastásico?

Nuestro objetivo con este proyecto es hacer una aportación a la medicina personalizada, lo que significa ser capaz de proporcionar un fármaco diferente a grupos de pacientes con distintos tipos de cáncer. Los resultados podrían contribuir a proporcionar a los médicos información que les permitan pautar el tratamiento más adecuado en algunos pacientes con cáncer metastásico.

Como experta, ¿qué ventajas tiene la utilización del deep learning en la investigación oncológica?

El deep learning, pero más generalmente el machine learning, tiene un gran potencial en la investigación oncológica; nos permite mejorar predicciones y descubrir relaciones biológicas que, sin estas herramientas, no habría sido posible encontrar. Puesto que estamos en una época en la que cada vez es más accesible obtener la secuencia del ADN de un gran número de tumores de pacientes y trabajar a nivel de una sola célula (single cell), esto comporta la generación de muchos datos, y el uso del machine learning es esencial para su análisis y para sacar conclusiones de interés biológico. Además, también es muy útil para el análisis de imágenes, aprovechando el potencial de las llamadas convolutional neural networks.

¿Se está empleando el deep learning en oncología de forma que se pueda aprovechar todo su potencial o aún hay mucho camino por recorrer en este sentido?

Hay muchas iniciativas e investigaciones que han creado muy buenos algoritmos y modelos de inteligencia artificial (incluyendo de deep learning), por lo que realmente la herramienta se está explotando a nivel preclínico. Donde realmente faltan esfuerzos es en pasar estas tecnologías y avances con gran potencial a la práctica clínica del día a día, aunque se trata de una cuestión de tiempo y comunicación entre la comunidad científica y médica.

Investigar sin sesgo de género

En tu proyecto has introducido el factor de género. ¿Esta variable se tiene lo suficientemente en cuenta en la investigación actual de este tipo de pacientes?

Es un hecho totalmente real que en el pasado el sesgo de género y sexo en las investigaciones ha llevado a tener resultados que no son igual de adaptables en todos los pacientes. Sin embargo, en los últimos años ha crecido mucho la sensibilidad respecto al factor de género en el ámbito investigador, y actualmente es un aspecto que se tiene en cuenta en el diseño experimental.

¿De qué forma concreta beneficiaría en la práctica la aplicación de los resultados de tu proyecto en el abordaje de los pacientes oncológicos?

Tal y como he comentado, es importante tener más información cuando hay que tratar a un paciente con cáncer metastásico, pues este tipo de paciente no tiene una pauta de tratamiento tan definida y, además, esta circunstancia causa un aumento de la mortalidad asociada a la metástasis.

Los resultados de este proyecto tienen el potencial de mejorar la información de la que disponen los médicos a la hora de proponer una pauta terapéutica. También queremos intentar identificar grupos de fármacos que ahora no están en pacientes y que pueden ser nuevas terapias potenciales. Por último, en un futuro, pretendemos buscar biomarcadores que permitan decidir qué fármaco puede ser el adecuado para cada paciente.

¿En qué fase se encuentra actualmente el proyecto? ¿Cuál es la duración estimada del mismo? 

El proyecto se inició con mi trabajo fin de máster, aplicando una nueva metodología a una sola base de datos. Desde entonces he re-analizado los datos, añadiendo mejoras en el análisis y haciendo un mejor procesamiento de los mismos. Actualmente, estoy en la parte de desarrollo, en la que puedo aplicar este método a diferentes bases de datos, validarlo y extenderlo a la medicina personalizada. La duración del proyecto hasta ahora podría ser de un año, aunque la segunda parte podría requerir más tiempo para la optimización del algoritmo de deep learning.

¿Se contempla que este proyecto, una vez finalizado, tenga continuidad o llevar a cabo una nueva investigación en esta línea?

Por supuesto. Este proyecto es solo el principio, y su continuidad dependerá de los resultados que se obtengan durante el desarrollo. Si encontramos algún tipo de fármaco o grupo de fármacos de interés, sería muy provechoso validar los resultados, probándolos en cultivos celulares o en ratones en el laboratorio.

¿Qué ha supuesto, desde el punto de vista de la puesta en marcha, que el proyecto haya sido premiado por la UOC?

Aunque como doctoranda he podido continuar la investigación (actualmente estoy realizando un doctorado de Bioinformática con la beca FPU del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades), esta es la primera ayuda que recibo para la financiación del proyecto. Esto me permitirá algo que es esencial para un trabajo de este tipo: presentarlo y encontrar feedback de la comunidad científica y divulgarlo para llegar a su aplicación y mejorar la vida de los pacientes.

Finalmente, ¿cómo ha sido tu experiencia como estudiante del máster universitario de Bioinformática y Bioestadística de la UOC? 

Valoro muy positivamente este máster, puesto que me ha permitido realizar un cambio en la dirección de mi carrera y prepararme para el ámbito al que quiero dedicar mi investigación. He tenido mucha libertad para escoger asignaturas optativas que se adaptaran al tipo de proyectos a los que dedicarme, que son, sobre todo, el de la Inteligencia Artificial y los modelos estadísticos. Además, agradezco mucho la implicación de los profesionales para que quedaran todos los conceptos claros (con la dificultad extra de trabajar online) y la constante disponibilidad de una tutora que servía de conexión con la universidad.