Maria Butjosa: “El deep learning pot ajudar a identificar la resposta a fàrmacs i a optimitzar el tractament dels pacients amb càncer metastàtic”

El tractament del càncer metastàtic és actualment escàs, i hi ha pocs estàndards d’atenció en aquesta fase avançada de la malaltia. Partint d’aquesta evidència, i amb l’objectiu d’analitzar aquest problema des de l’enfocament de la bioinformàtica, Maria Butjosa va posar en marxa el projecte “In-silico discovery of drug response differences between primary and metastatic cell lines”, que ha estat guardonat amb l’ajuda econòmica De la Idea al Projecte 2023, de l’eHealth Center de la UOC.

Graduada en Bioquímica per la UAB, va cursar el màster universitari de Bioinformàtica i Bioestadística dels Estudis d’Informàtica, Multimèdia i Telecomunicació de la UOC, i va fer les pràctiques i el treball de fi de màster en el Grup de Biologia Computacional del Càncer del VHIO, sota la supervisió del Dr. José A. Seoane. Una trajectòria que li ha permès conèixer de primera mà les “assignatures pendents” a les quals s’enfronten els professionals en tractar els pacients amb càncer metastàtic. En aquesta entrevista comparteix la seva experiència en aquest àmbit, comenta les peculiaritats del seu projecte i fa balanç del seu pas per la UOC.

Com va sorgir la idea de posar en marxa aquest projecte, guardonat amb l’eHealth Project De la Idea al Projecte 2023 de la UOC?

El projecte el duc a terme a l’Institut d’Oncologia de l’Hospital Vall d’Hebron (VHIO), un centre de recerca en què hi ha molta comunicació entre el personal investigador i els professionals oncòlegs. Un dels problemes que aquests professionals han comunicat de manera reiterada al nostre equip és la falta d’una guia per al tractament de càncers metastàtics, per la qual cosa vam decidir que un projecte en aquest àmbit podia tenir importants implicacions en el dia a dia dels pacients.

Per a “no iniciats”, què significa exactament in silico?

In silico vol dir que la recerca per al projecte es farà amb anàlisis informàtiques de bases de dades, sense tractar amb pacients ni fer experiments al laboratori, de moment.

De manera resumida, en què consisteix el projecte?

Consisteix en el desenvolupament i l’ús d’una metodologia per identificar fàrmacs que funcionin millor en càncers metastàtics. Per portar-lo a terme, s’estan utilitzant bases de dades públiques on s’agrupen els resultats d’experiments en què s’han fet milers de combinacions entre cèl·lules provinents de diferents càncers i potencials fàrmacs. El resultat d’aquests experiments quantifica quin percentatge de cèl·lules s’ha mort o ha deixat de créixer després de tractar amb cada fàrmac. Analitzant el resultat d’aquests experiments esperem trobar quins principis actius són més efectius en cèl·lules provinents de metàstasi.

Metodologia innovadora

El treball consta de dos objectius principals. Podries explicar-los breument? 

El primer objectiu és la creació i validació d’una metodologia que permeti identificar quins fàrmacs han causat un efecte més gran en les cèl·lules de càncers metastàtics i quins en cèl·lules de càncers primaris. Volem, a més, veure si, quan agrupem fàrmacs que tenen un efecte semblant, hi ha també una diferència entre càncers primaris i metastàtics.

Com que volem fer l’anàlisi a escala de tipus i subtipus de diferents càncers (per exemple, en càncer de mama), cal un nombre suficient de combinacions fàrmac-cèl·lula d’aquests càncers per fer l’anàlisi i tenir-ne resultats estadísticament significatius.

Per aconseguir això, no n’hi ha prou d’utilitzar la informació de les bases de dades públiques, sinó que necessitarem predir la resposta a fàrmacs de diferents cèl·lules dels subtipus de càncer; però, com que aquestes combinacions no s’han fet experimentalment, es prediran utilitzant algorismes de deep learning.

La metodologia que has emprat és nova. En què consisteix i quin és el seu element diferencial respecte a altres metodologies?

D’una banda, la novetat de la metodologia es troba en la comparació directa de la resposta a fàrmacs de dos grups de càncers (primari i metastàtic), mentre que en la literatura, aquesta anàlisi se sol fer a partir de signatures de gens. D’altra banda, en destaca l’agrupació dels fàrmacs segons el seu mecanisme d’acció, a més de tractar-los de manera individual.

Hi ha, actualment, algun projecte o línia de recerca similar en aquest sentit?

L’ús de la resposta a fàrmacs per identificar candidats a tractaments està estès en la literatura, entre altres coses, per l’accessibilitat a excel·lents bases de dades públiques amb aquestes dades. Aquest projecte presenta una iniciativa nova, ja que utilitza la resposta a fàrmacs per fer front al problema del tractament de càncers metastàtics.

Què aporta l’enfocament proposat en aquest treball respecte a l’estratègia de tractament actual, sobretot del càncer metastàtic?

El nostre objectiu amb aquest projecte és fer una aportació a la medicina personalitzada, la qual cosa significa ser capaços de proporcionar un fàrmac diferent a grups de pacients amb diferents tipus de càncer. Els resultats podrien proporcionar als professionals mèdics informació que els permeti pautar el tractament més adequat en alguns pacients amb càncer metastàtic.

Com a experta, quins avantatges creus que té la utilització del deep learning en la recerca oncològica?

El deep learning, però més generalment el machine learning, té un gran potencial en la recerca oncològica. Ens permet millorar prediccions i descobrir relacions biològiques que, sense aquestes eines, no hauria estat possible trobar. Com que estem en una època en què cada vegada és més accessible obtenir la seqüència de l’ADN d’un gran nombre de tumors de pacients i treballar al nivell d’una sola cèl·lula (single cell), es generen moltes dades, i l’ús del machine learning és essencial per analitzar-les i treure’n conclusions d’interès biològic. A més, també és molt útil per a l’anàlisi d’imatges, ja que s’aprofita el potencial de les anomenades convolutional neural networks.

El deep learning s’està emprant en oncologia de manera que se’n pugui aprofitar tot el potencial, o encara hi ha molt camí per recórrer en aquest sentit?

Hi ha moltes iniciatives i recerques que han creat molt bons algorismes i models d’intel·ligència artificial (també de deep learning), per la qual cosa, realment, l’eina s’està explotant a un nivell preclínic. On realment falten esforços és en el fet de passar aquestes tecnologies i avenços amb gran potencial a la pràctica clínica del dia a dia, encara que es tracta d’una qüestió de temps i comunicació entre la comunitat científica i la mèdica.

Investigar sense biaix de gènere

En el teu projecte has introduït el factor de gènere. Aquesta variable es té prou en compte en la recerca actual d’aquest tipus de pacients?

És un fet totalment real que, en el passat, el biaix de gènere i sexe en les recerques ha portat a tenir resultats que no són igual d’adaptables en tots els pacients. No obstant això, en els darrers anys ha crescut molt la sensibilitat respecte al factor de gènere en l’àmbit investigador, i actualment és un aspecte que es té en compte en el disseny experimental.

De quina manera concreta beneficiaria, en la pràctica, l’aplicació dels resultats del teu projecte a l’abordatge dels pacients oncològics?

Tal com he comentat, és important tenir més informació quan cal tractar un pacient amb càncer metastàtic, perquè aquest tipus de pacient no té una pauta de tractament tan definida i, a més, aquesta circumstància causa un augment de la mortalitat associada a la metàstasi.

Els resultats d’aquest projecte tenen el potencial de millorar la informació de què disposen els professionals mèdics a l’hora de proposar una pauta terapèutica. També volem intentar identificar grups de fàrmacs que ara no estan en pacients i que poden ser noves teràpies potencials. Finalment, en el futur pretenem buscar biomarcadors que permetin decidir quin fàrmac pot ser l’adequat per a cada pacient.

En quina fase està actualment el projecte? Quina és la seva duració estimada?

El projecte es va iniciar amb el meu treball de fi de màster, aplicant una nova metodologia a una sola base de dades. Des de llavors, he reanalitzat les dades afegint millores en l’anàlisi i fent un millor processament de les dades. Actualment, estic en la part de desenvolupament, en la qual puc aplicar aquest mètode a diferents bases de dades, validar-lo i estendre’l a la medicina personalitzada. La durada del projecte, fins ara, podria ser d’un any, encara que la segona part podria requerir més temps per optimitzar l’algorisme de deep learning.

Es preveu que el projecte, un cop acabat, tingui continuïtat, o que es dugui a terme una nova recerca en aquesta línia?

Per descomptat. Aquest projecte és només el principi, i la seva continuïtat dependrà dels resultats que s’obtinguin durant el seu desenvolupament. Si trobem alguna mena de fàrmac o grup de fàrmacs d’interès, seria molt profitós validar els resultats provant-los en cultius cel·lulars o en ratolins al laboratori.

Què ha comportat, des del punt de vista de la posada en pràctica, que la UOC hagi premiat el projecte?

Encara que, com a doctoranda, he pogut continuar la recerca (actualment, estic fent un doctorat de Bioinformàtica amb la beca FPU del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats), aquesta és la primera ajuda que rebo per al finançament del projecte. Això em permetrà una cosa que és essencial per a un treball d’aquesta mena: presentar-lo i trobar feedback de la comunitat científica i divulgar-lo, per arribar a la seva aplicació i millorar la vida dels pacients.

Finalment, com ha estat la teva experiència com a estudiant del màster universitari de Bioinformàtica i Bioestadística de la UOC?

Valoro molt positivament aquest màster, ja que m’ha permès fer un canvi en la direcció de la meva carrera i preparar-me per a l’àmbit al qual vull dedicar la meva recerca. He tingut molta llibertat per triar assignatures optatives que s’adaptessin a la mena de projectes als quals vull dedicar-me, que són, sobretot, el de la intel·ligència artificial i els models estadístics. A més, agraeixo molt la implicació dels professionals per fer que quedessin tots els conceptes clars (amb la dificultat extra de treballar en línia) i la constant disponibilitat d’una tutora que servia de connexió amb la universitat.