«La detección y cuantificación de metabolitos mediante metabolómica no dirigida posibilitará un diagnóstico rápido en las enfermedades metabólicas hereditarias»

Javier Laguna Moreno ha ganado la ayuda económica eHealth Project: de la idea al proyecto, que impulsa el eHealth Center de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC). Es, además, alumno de la casa, como estudiante del máster universitario de Bioinformática y Estadística (interuniversitario: UOC, UB), en el que ha desarrollado el proyecto ‘Integración de cuantificación de metabolitos y datos genómicos en una pipeline bioinformática para la interpretación de datos de metabolómica no dirigida’. Un enfoque puntero para abordar el diagnóstico y tratamiento de las más de 700 enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) conocidas, que afectan a menos del 1 % de la población y representan un reto en la medicina por la dificultad para tratarlas.

Tu trabajo se centra en las enfermedades metabólicas hereditarias (EMH). ¿Qué son exactamente y qué consecuencias tienen para los pacientes?

Las enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) son un grupo heterogéneo de enfermedades raras monogénicas, causadas por mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en funciones muy diversas del organismo. La alteración de dichas proteínas afecta a vías metabólicas o procesos celulares que dan lugar a desequilibrios químicos, provocando las manifestaciones clínicas en los individuos afectos. Aunque estos trastornos son individualmente raros, en su conjunto presentan una elevada incidencia y causan una alta morbilidad y mortalidad. Las consecuencias para los pacientes varían según el tipo de EMH, pero las más frecuentes son acumulación de sustancias tóxicas en el organismo, déficit de productos esenciales, síntomas neurológicos y complicaciones metabólicas graves, como acidosis, hipoglucemias o crisis metabólicas potencialmente mortales.

¿Qué enfoque terapéutico existe en la actualidad para tratar estas enfermedades?

Algunas EMH tienen tratamiento, que puede incluir modificación dietética, terapia enzimática sustitutiva, trasplante de órganos, terapia génica y fármacos específicos, dependiendo del tipo de EMH. Estas estrategias pueden mejorar la calidad de vida y, en algunos casos, prevenir complicaciones graves. Sin embargo, todavía existen muchas EMH sin un tratamiento efectivo o curativo. En estos casos, el manejo se centra en tratamientos paliativos y sintomáticos, con un enfoque multidisciplinar para mejorar el bienestar del paciente, mientras la investigación sigue avanzando en la búsqueda de nuevas terapias.

¿Cómo surgió la idea de ampliar la pipeline bioinformática en tu investigación para integrar la cuantificación de metabolitos y los datos genómicos? ¿Qué resultados destacarías de tu trabajo?

Surgió de la necesidad de mejorar el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con EMH. Por un lado, la detección y cuantificación de metabolitos mediante metabolómica no dirigida posibilitará un diagnóstico rápido, así como un seguimiento de los pacientes tratados mediante la monitorización continua de las concentraciones de metabolitos clave para cada entidad. Por otro lado, en cuanto a los datos genómicos, al integrar estos datos, será posible proporcionar un contexto funcional a las variantes genéticas de significado clínico incierto (VUS), que son aquellas de las que no se conoce su impacto clínico. En el caso de detectar una VUS y observarse una alteración de los metabolitos asociados a mutaciones en ese gen concreto, la VUS se reclasificaría como variantes probablemente patogénicas. 

¿Cuáles son las principales limitaciones de las técnicas actuales de diagnóstico de enfermedades metabólicas hereditarias y cómo tu proyecto busca superarlas?

Actualmente, el diagnóstico de las EMH se realiza mediante diversas técnicas de metabolómica dirigida, que permiten medir un número limitado de analitos conocidos mediante procedimientos manuales. Estos métodos requieren tiempo, múltiples analizadores y dependen de la selección previa de pruebas según la presentación clínica del paciente. Sin embargo, a menudo esta es inespecífica, lo que dificulta el diagnóstico, existiendo el riesgo de falsos negativos si no se realizan los análisis adecuados. Para superar estas limitaciones, se propone un enfoque integral basado en metabolómica no dirigida, que permitiría analizar un panel amplio de aproximadamente 500 metabolitos en una sola prueba (los mismos que se analizan por metabolómica dirigida), optimizando así la detección de EMH y reduciendo el riesgo de diagnósticos perdidos. 

¿Qué ventajas ofrece la espectrometría de masas QTOF-MS en comparación con otros métodos de análisis metabolómico?

La espectrometría de masas QTOF-MS ofrece múltiples ventajas en el análisis metabolómico en comparación con otros métodos. Una de sus principales ventajas es su capacidad de análisis no dirigido y de amplio espectro, lo que permite detectar miles de metabolitos en una sola prueba sin necesidad de preseleccionarlos, a diferencia de la metabolómica dirigida. Además, su alta resolución y precisión facilitan la identificación de metabolitos, incluso aquellos con estructuras muy similares. Otro aspecto clave es su elevada sensibilidad, fundamental en el estudio de las EMH, ya que permite detectar metabolitos de interés incluso en concentraciones muy bajas.

¿Cómo impactará la integración de datos genómicos en la interpretación de los perfiles metabólicos y en la clasificación de variantes de significado incierto?

La integración de datos genómicos con perfiles metabólicos tendrá un impacto significativo en la interpretación de las EMH, especialmente en la clasificación de variantes de significado incierto. Actualmente, muchas variantes identificadas en genes metabólicos no pueden clasificarse con certeza como patogénicas o benignas, lo que dificulta el diagnóstico y el manejo clínico. Al correlacionar las alteraciones genéticas con los perfiles metabólicos, se podrá validar el efecto funcional de las variantes genéticas identificadas. Dicha integración ayuda a aumentar la sensibilidad y especificidad diagnóstica.

¿Cuáles han sido los principales desafíos técnicos o metodológicos que has enfrentado en la implementación de la pipeline?

El principal desafío ha sido la integración e interpretación de los datos. Son muchos los datos que se obtienen mediante QTOF-MS (Big-data), por lo que fue necesario un proceso de familiarización con los datos antes de poder diseñar correctamente la pipeline. Probablemente, la parte más compleja de este diseño fue la relacionada con la generación de informes, ya que requirió una exhaustiva búsqueda bibliográfica para establecer la relación entre los diferentes metabolitos y las EMH. Además, en términos metodológicos, este proceso implicó la creación de un informe descargable para el usuario, lo que convirtió esta sección en la más difícil de desarrollar.

¿Cómo ha influido tu formación en el máster universitario de Bioinformática y Bioestadística en el desarrollo de este proyecto? 

Ha tenido un impacto fundamental en el desarrollo de este proyecto. La bioinformática me ha proporcionado las herramientas necesarias para analizar grandes volúmenes de datos y para integrarlos de manera efectiva, algo que fue crucial para diseñar la pipeline. La bioestadística ha sido esencial para interpretar los resultados de manera adecuada y asegurarnos de que los patrones observados son estadísticamente significativos, lo que tiene un impacto directo en la precisión de los diagnósticos y en la clasificación de variantes. 

¿Cómo definirías estos estudios, en cuanto a temas y enfoques que se aprenden, a un potencial estudiante que tiene dudas sobre si cursar esta formación, por no saber exactamente en qué se especializará?

A un potencial estudiante que esté considerando este máster, le diría que se trata de una formación interdisciplinaria y muy práctica. En el programa aprenderán a utilizar herramientas de análisis de datos masivos, como la next-generation sequencing, la metabolómica y otros tipos de datos ómicos, así como a desarrollar algoritmos y modelos predictivos. Además, adquirirán una sólida base en estadística para interpretar datos experimentales de manera rigurosa.

¿Qué papel han jugado los profesores y el entorno universitario en la evolución de tu investigación?

Han sido clave en mi investigación, ofreciendo orientación experta y acceso a recursos avanzados. Sin los conocimientos adquiridos en el máster y el apoyo del entorno universitario, no habría sido posible llevar a cabo este proyecto.

¿Consideras que la UOC proporciona suficientes recursos y apoyo para la investigación en bioinformática? ¿Por qué?

Sí, considero que la UOC proporciona suficientes recursos y apoyo para la investigación en bioinformática. La universidad ofrece acceso a herramientas y plataformas especializadas, esenciales para el análisis de datos masivos. Además, el apoyo de los profesores y tutores, con su experiencia y disposición para resolver dudas y orientar investigaciones, es clave. También, el ambiente de colaboración virtual facilita el trabajo en equipo y el intercambio de ideas, lo que fomenta la innovación y el avance en la investigación. 

Has ganado la ayuda económica eHealth Project: de la idea al proyecto. ¿En qué consiste y qué consecuencias supone haberlo ganado? 

La consecuencia directa de haber recibido esta ayuda será la expansión de la pipeline. Aunque la pipeline actual ya proporciona numerosos resultados e interpretaciones, la incorporación de la cuantificación de metabolitos y los datos genómicos mejorará significativamente el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con EMH.

¿Cómo crees que este proyecto puede contribuir a tu desarrollo profesional y académico en el futuro? ¿Qué proyectos tienes ahora?

Este proyecto será clave para iniciar mi tesis doctoral, ya que me proporciona una base sólida en bioinformática, metabolómica y genómica, áreas que serán fundamentales para mi investigación futura. La experiencia adquirida en el desarrollo de la pipeline me permitirá abordar problemas más complejos en mi carrera académica y profesional, contribuyendo a mi especialización en la medicina personalizada y el diagnóstico de EMH. Además, este proyecto me ha valido para establecer conexiones valiosas que fortalecerán mi futura investigación y colaboración con otros expertos en el campo. Además, me ha permitido colaborar en dos proyectos competitivos. 

¿Qué consejo les darías a otros estudiantes que quieran desarrollar proyectos innovadores dentro de la UOC? 

Les aconsejaría que aprovechen al máximo los recursos académicos y tecnológicos que ofrece la universidad. Además, les recomendaría no tener miedo de explorar áreas interdisciplinarias, ya que la innovación surge al conectar diferentes disciplinas. 

¿Crees que la UOC es un buen lugar para investigar?

Sí, considero que la UOC es un buen lugar para investigar. Ofrece una infraestructura tecnológica moderna, acceso a herramientas avanzadas y una metodología flexible que favorece el trabajo autónomo y la colaboración virtual, lo que es ideal para desarrollar proyectos innovadores.