“La detecció i quantificació de metabòlits mitjançant metabolòmica no dirigida possibilitarà un diagnòstic ràpid en les malalties metabòliques hereditàries”

Javier Laguna Moreno ha guanyat l’ajuda econòmica eHealth Project: de la idea al projecte, que impulsa l’eHealth Center de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC). És, a més, alumne de la casa, com a estudiant del màster universitari de Bioinformàtica i Estadística (interuniversitari: UOC, UB), en el qual ha desenvolupat el projecte “Integració de quantificació de metabòlits i dades genòmiques en una pipeline bioinformàtica per a la interpretació de dades de metabolòmica no dirigida”. Un enfocament capdavanter per abordar el diagnòstic i tractament de les més de set-centes malalties metabòliques hereditàries (EMH) conegudes, que afecten menys de l’1 % de la població i representen un repte en la medicina per la dificultat per tractar-les.

La teva feina se centra en les malalties metabòliques hereditàries (EMH). Què són exactament i quines conseqüències tenen per als pacients?

Les malalties metabòliques hereditàries (EMH) són un grup heterogeni de malalties rares monogèniques, causades per mutacions en gens que codifiquen proteïnes involucrades en funcions molt diverses de l’organisme. L’alteració d’aquestes proteïnes afecta a vies metabòliques o processos cel·lulars que donen lloc a desequilibris químics, provocant les manifestacions clíniques en els individus afectes. Encara que aquests trastorns són individualment rars, en el seu conjunt presenten una elevada incidència i causen una alta morbiditat i mortalitat. Les conseqüències per als pacients varien segons el tipus d’EMH, però les més freqüents són acumulació de substàncies tòxiques en l’organisme, dèficit de productes essencials, símptomes neurològics i complicacions metabòliques greus, com acidosis, hipoglucèmies o crisis metabòliques potencialment mortals.

Quin enfocament terapèutic hi ha en l’actualitat per tractar aquestes malalties?

Algunes EMH tenen tractament, que pot incloure modificació dietètica, teràpia enzimàtica substitutiva, trasplantament d’òrgans, teràpia gènica i fàrmacs específics, depenent del tipus d’EMH. Aquestes estratègies poden millorar la qualitat de vida i, en alguns casos, prevenir complicacions greus. No obstant això, encara hi ha moltes EMH sense un tractament efectiu o curatiu. En aquests casos, el maneig se centra en tractaments pal·liatius i simptomàtics, amb un enfocament multidisciplinari per millorar el benestar del pacient, mentre la recerca continua avançant en la cerca de teràpies noves.

Com va sorgir la idea d’ampliar la pipeline bioinformàtica en la teva recerca per integrar-hi la quantificació de metabòlits i les dades genòmiques? Quins resultats destacaries de la teva feina?

Va sorgir de la necessitat de millorar el diagnòstic i el seguiment dels pacients amb EMH. D’una banda, la detecció i quantificació de metabòlits mitjançant metabolòmica no dirigida possibilitarà un diagnòstic ràpid, així com un seguiment dels pacients tractats mitjançant el monitoratge continu de les concentracions de metabòlits clau per a cada entitat. D’altra banda, quant a les dades genòmiques, en integrar aquestes dades, serà possible proporcionar un context funcional a les variants genètiques de significat clínic incert (VUS), que són aquelles de les quals no es coneix l’impacte clínic. En el cas de detectar una VUS i observar-se una alteració dels metabòlits associats a mutacions en aquest gen concret, la VUS es reclassificaria com a variant probablement patogènica.

Quines són les principals limitacions de les tècniques actuals de diagnòstic de malalties metabòliques hereditàries i com busca el teu projecte superar-les?

Actualment, el diagnòstic de les EMH es duu a terme mitjançant diverses tècniques de metabolòmica dirigida, que permeten mesurar un nombre limitat d’anàlits coneguts mitjançant procediments manuals. Aquests mètodes requereixen temps, múltiples analitzadors i depenen de la selecció prèvia de proves segons la presentació clínica del pacient. No obstant això, sovint aquesta presentació és inespecífica, la qual cosa dificulta el diagnòstic, i existeix així el risc de falsos negatius si no es fan les anàlisis adequades. Per superar aquestes limitacions, es proposa un enfocament integral basat en metabolòmica no dirigida, que permetria analitzar un panell ampli d’aproximadament cinc-cents metabòlits en una sola prova (els mateixos que s’analitzen per metabolòmica dirigida), de manera que s’optimitzaria així la detecció d’EMH i es reduiria el risc de diagnòstics perduts.

Quins avantatges ofereix l’espectrometria de masses QTOF-MS en comparació amb altres mètodes d’anàlisi metabolòmic?

L’espectrometria de masses QTOF-MS ofereix múltiples avantatges en l’anàlisi metabolòmic en comparació amb altres mètodes. Un dels seus principals avantatges és la seva capacitat d’anàlisi no dirigida i d’ampli espectre, la qual cosa permet detectar milers de metabòlits en una sola prova sense necessitat de preseleccionar-los, a diferència de la metabolòmica dirigida. A més, la seva alta resolució i precisió faciliten la identificació de metabòlits, fins i tot aquells amb estructures molt similars. Un altre aspecte clau és la seva elevada sensibilitat, fonamental en l’estudi de les EMH, ja que permet detectar metabòlits d’interès fins i tot en concentracions molt baixes.

Com impactarà la integració de dades genòmiques en la interpretació dels perfils metabòlics i en la classificació de variants de significat incert?

La integració de dades genòmiques amb perfils metabòlics tindrà un impacte significatiu en la interpretació de les EMH, especialment en la classificació de variants de significat incert. Actualment, moltes variants identificades en gens metabòlics no poden classificar-se amb certesa com a patogèniques o benignes, la qual cosa en dificulta el diagnòstic i el maneig clínic. En correlacionar les alteracions genètiques amb els perfils metabòlics, es podrà validar l’efecte funcional de les variants genètiques identificades. Aquesta integració ajuda a augmentar la sensibilitat i especificitat diagnòstica.

Quins han estat els principals desafiaments tècnics o metodològics que has enfrontat en la implementació de la pipeline?

El principal desafiament ha estat la integració i interpretació de les dades. Són moltes les dades que s’obtenen mitjançant QTOF-MS (dades massives), per la qual cosa va ser necessari un procés de familiarització amb les dades abans de poder dissenyar correctament la pipeline. Probablement, la part més complexa d’aquest disseny va ser la relacionada amb la generació d’informes, ja que va requerir una recerca bibliogràfica exhaustiva per establir la relació entre els diferents metabòlits i les EMH. A més, en termes metodològics, aquest procés va implicar la creació d’un informe descarregable per a l’usuari, la qual cosa va convertir aquesta secció en la més difícil de desenvolupar.

Com ha influït la teva formació en el màster universitari de Bioinformàtica i Bioestadística en el desenvolupament d’aquest projecte?

Ha tingut un impacte fonamental en el desenvolupament d’aquest projecte. La bioinformàtica m’ha proporcionat les eines necessàries per analitzar grans volums de dades i per integrar-los de manera efectiva, la qual cosa va ser crucial per dissenyar la pipeline. La bioestadística ha estat essencial per interpretar els resultats de manera adequada i assegurar-nos que els patrons observats són estadísticament significatius, la qual cosa té un impacte directe en la precisió dels diagnòstics i en la classificació de variants.

Com definiries aquests estudis, quant a temes i enfocaments que s’aprenen, a un estudiant potencial que té dubtes sobre si cursar aquesta formació, per no saber exactament en què s’especialitzarà?

A un potencial estudiant que estigui considerant aquest màster, li diria que es tracta d’una formació interdisciplinària i molt pràctica. En el programa aprendran a utilitzar eines d’anàlisi de dades massives, com la next-generation sequencing, la metabolòmica i altres tipus de dades òmiques, així com a desenvolupar algorismes i models predictius. A més, adquiriran una base sòlida en estadística per interpretar dades experimentals de manera rigorosa.

Quin paper han tingut els professors i l’entorn universitari en l’evolució de la teva recerca?

Han estat clau en la meva recerca, i han ofert orientació experta i accés a recursos avançats. Sense els coneixements adquirits en el màster i el suport de l’entorn universitari, no hauria estat possible dur a terme aquest projecte.

Consideres que la UOC proporciona recursos i suport suficients per a la recerca en bioinformàtica? Per què?

Sí, considero que la UOC proporciona recursos i suport suficients per a la recerca en bioinformàtica. La Universitat ofereix accés a eines i plataformes especialitzades, essencials per a l’anàlisi de dades massives. A més, el suport dels professors i tutors, amb la seva experiència i disposició per resoldre dubtes i orientar recerques, és clau. També, l’ambient de col·laboració virtual facilita el treball en equip i l’intercanvi d’idees, la qual cosa fomenta la innovació i el progrés en la recerca.

Has guanyat l’ajuda econòmica eHealth Project: de la idea al projecte. En què consisteix i quines conseqüències suposa haver-la guanyat?

La conseqüència directa d’haver rebut aquesta ajuda serà l’expansió de la pipeline. Encara que la pipeline actual ja proporciona nombrosos resultats i interpretacions, la incorporació de la quantificació de metabòlits i les dades genòmiques millorarà de manera significativa el diagnòstic i seguiment dels pacients amb EMH.

Com creus que pot contribuir aquest projecte al teu desenvolupament professional i acadèmic en el futur? Quins projectes tens ara?

Aquest projecte serà clau per iniciar la meva tesi doctoral, ja que em proporciona una base sòlida en bioinformàtica, metabolòmica i genòmica, àrees que seran fonamentals per a la meva recerca futura. L’experiència adquirida en el desenvolupament de la pipeline em permetrà abordar problemes més complexos en la meva carrera acadèmica i professional, i contribuir a la meva especialització en la medicina personalitzada i el diagnòstic d’EMH. A més, aquest projecte m’ha valgut per establir connexions valuoses que enfortiran la meva recerca i col·laboració futures amb altres experts en el camp. A més, m’ha permès col·laborar en dos projectes competitius.

Quin consell els donaries a altres estudiants que vulguin desenvolupar projectes innovadors dins de la UOC?

Els aconsellaria que aprofitin al màxim els recursos acadèmics i tecnològics que ofereix la Universitat. A més, els recomanaria no tenir por d’explorar àrees interdisciplinàries, ja que la innovació sorgeix en connectar diferents disciplines.

Creus que la UOC és un bon lloc per investigar?

Sí, considero que la UOC és un bon lloc per investigar. Ofereix una infraestructura tecnològica moderna, accés a eines avançades i una metodologia flexible que afavoreix el treball autònom i la col·laboració virtual, la qual cosa és ideal per desenvolupar projectes innovadors.